甲状腺セミナー出席

甲状腺ホルモン作用と代謝

K病院セミナーより

1.甲状腺ホルモン作用と代謝の基礎
  -甲状腺ホルモン代謝
  -脱ヨウ素酵素
  -特定の臓器における甲状腺ホルモン代謝
   ・下垂体・中枢神経系
   ・心血管系
2.甲状腺疾患と甲状腺ホルモン代謝
  -甲状腺機能亢進症
   ・バセドー病
   ・T3優位型バセドー病
  -腫瘍細胞での脱ヨウ素酵素
   ・消費性甲状腺機能低下症
   ・甲状腺癌特に転移性甲状腺濾胞癌
  -甲状腺全摘後LT4補充患者での代謝状態

甲状腺ホルモンの分泌、代謝と作用
 T4: 85μg/day → 甲状腺ホルモン受容体 → 甲状腺ホルモン作用
       → 5`脱ヨウ素 T3; 26μg/day
T3: 6.5μg/day
 
脱ヨウ素酵素(Deiodinase:D)の種類と特性
 1型(D1): 触媒する反応 T4→T3
2型(D2): 触媒する反応 T4→T3
 3型(D3): 不活性化 T4→rT3, T3→3,3`-T2

Dの組織分布:D1 肝臓、腎臓など多くの臓器
       D2 脳、下垂体など限られた臓器
       D3 脳、胎盤など限られた臓器
親和性(Km for T4):D1 低い, D2 遅い, D3 中間
最大速度(Vmax for T4・pmol/m/mg):D1 速い、D2 遅い、D3 中間

脱ヨウ素酵素の細胞内局在
D1: 細胞形質膜(細胞内)
D2: 小胞体(細胞内)
D3: 細胞形質膜(細胞外)

D2:血中T3に加えて細胞内T3産生により受容体結合T3を増加
D3:T4,T3を非活性化して、受容体結合T3を減少

生理的意義
D1: 血中T3の維持、rT3除去
D2: 細胞内T3供給、血中T3調節
D3: 細胞内T3調整・過剰T3からの保護

病的意義
D1: 甲状腺中毒症での血中T3上昇
D2: D2が過剰発現する疾患での血中T3上昇
D3: 消費性甲状腺機能低下症、局所甲状腺機能低下症(?)

甲状腺ホルモンの細胞内輸送
輸送体ファミリー
・Organic anion transporting polypeptide (OATP) 有機陽イオン輸送ポリペプチド
・Solute carrier family 21 (SLC21)溶質輸送体21(monocarboxylate transporter(MCT)モノカルボン酸輸送体など)
・System L transporter (LAT) システムL輸送体

T3の中枢神経系での作用と想定流入経路
血液脳関門T4, T3→OATP or MCT→星状膠細胞D2 →MCTs→脳神経細胞T3→D2→T2

Allan-Herndon-Dudley Syndrome (MCT遺伝子異常+)
・X染色体劣性遺伝
・重度精神遅滞
・発語困難
・筋緊張低下、筋肉量低下
・進行性痙性四肢麻痺
・ジスキネジアを伴うジストニー
・甲状腺機能異常:T3上昇、rT3低下、T4低値〜正常, TSH正常〜軽度上昇
Thyroid. 2017 May;27(5):732-737. doi: 10.1089/thy.2016.0570. Epub 2017 Apr 5.
Myocardial Induction of Type 3 Deiodinase in Dilated Cardiomyopathy.
Wassner AJ1, Jugo RH1, Dorfman DM2, Padera RF2, Maynard MA1, Zavacki AM3, Jay PY4, Huang SA1.
Author information
Abstract
BACKGROUND:
The thyroid hormone-inactivating enzyme type 3 deiodinase (D3) is induced during hypertrophic and ischemic cardiomyopathy, leading to a state of local cardiac hypothyroidism. Whether D3 induction occurs in dilated cardiomyopathy is unknown.
METHODS:
This study characterized changes in cardiac D3 and thyroid hormone signaling in a transgenic model of progressive dilated cardiomyopathy (TG9 mice).
RESULTS:
Cardiac D3 was dramatically induced 15-fold during the progression of dilated cardiomyopathy in TG9 mice. This D3 induction localized to cardiomyocytes and was associated with a decrease in myocardial thyroid hormone signaling.
CONCLUSIONS:
Cardiac D3 is induced in a mouse model of dilated cardiomyopathy, indicating that D3 induction may be a general response to diverse forms of cardiomyopathy.
KEYWORDS:
D3; cardiomyopathy; deiodinase; heart; heart failure


まとめ(1)
・1型脱ヨウ素酵素(D1)と2型酵素(D2)は甲状腺ホルモンの活性化酵素で、3型酵素(D3)は不活性化酵素である。
・下垂体・中枢神経系では、特にD2とD3による甲状腺ホルモン代謝が重要である。
・甲状腺ホルモン輸送体MCT8異常で特徴的な神経障害と甲状腺ホルモン濃度異常をきたす(Allan-Herndon-Dudley syndrome)。
・血管平滑筋細胞のD2や心筋でのD3が、局所での甲状腺ホルモン作用や代謝状態に関与している。
・心筋細胞内T3の低下が拡張型心筋症の原因の一つなのか?

Thyroid. 2009 Jul;19(7):755-63. doi: 10.1089/thy.2009.0044.
Thyroid hormone activation in vascular smooth muscle cells is negatively regulated by glucocorticoid.
Toyoda N1, Yasuzawa-Amano S, Nomura E, Yamauchi A, Nishimura K, Ukita C, Morimoto S, Kosaki A, Iwasaka T, Harney JW, Larsen PR, Nishikawa M.
Author information
Abstract
BACKGROUND:
Type 2 iodothyronine deiodinase (D2) catalyzes the production of triiodothyronine from thyroxine. D2 is present in rat aorta media, and there is a circadian variation in the D2 expression. In rat aorta media, the D2 activity exhibited the maximal value at 1200 hour and low value between 1800 and 2400 hour. To understand the mechanisms that induce the circadian variation in the D2 expression, we examined the effects of glucocorticoid on the D2 activity and mRNA in rat aorta media and cultured vascular smooth muscle cells (VSMCs).
METHODS:
The effects of intrinsic and extrinsic glucocorticoid on the D2 activity and mRNA in rat aorta media were studied using metyrapone, a corticosterone synthesis inhibitor, and dexamethasone (DEX). Further, the effects of DEX on D2 expression were studied using the cultured rat VSMCs.
RESULTS:
The trough values of D2 activity and mRNA at 2100 hour were increased by the treatment with metyrapone. On the other hand, the peak values of D2 activity and mRNA were decreased by the treatment with DEX. D2 activity and mRNA in cultured rat VSMCs were increased by the addition of 10(-3) M dibutyryl cyclic adenosine monophosphate [(Bu)(2)cAMP]. The increments were reduced by coincubation with 10(-6) M DEX.
CONCLUSIONS:
These results suggest that glucocorticoids might directly suppress the D2 expression in rat VSMCs induced by a cAMP-dependent mechanism.

甲状腺外T3産生に及ぼすD1とD2の相対的関与
甲状腺機能状態別の推量
・FT4=2pM → D2>>D1
・FT4=20pM → D2>D1
・FT4=200pM → D2
・ヒトD1遺伝子(hdio1)上流の甲状腺ホルモン応答配列T3 response elements: T3RE+
・ヒト末梢血単核球(peripheral blood mononuclear cells: PBMC)での遺伝子発現
     Graves DiseaaseではD1が増加
・ヒトPBMC中D1 mRNAに及ぼすT3の影響
     血中T3とPBMC中D1mRNAは正相関する。
・D1とTSHによる血中甲状腺ホルモン調節機構(健常人)
 下垂体→甲状腺→T3,T4 → -TSH (下垂体)
       T3,T4→ 標的細胞→核(TRE)→D1 mRNA↑→D1 protein↑→T4→T3↑
・バセドー病でのD1による甲状腺中毒症増悪機序
 下垂体→TSH↓→甲状腺腫大→T4↑→T3↑→T3RE→D1mRNA→D1 protein↑→T4→T3↑

バセドー病の発症とD1による甲状腺中毒症の悪循環
 遺伝・環境因子→免疫学的寛容の破綻→TRAb・TSAb産生・バセドー病発症→T4合成亢進→T3増加→D1遺伝子発現亢進→脱ヨード活性上昇→T3増加→ストレス・免疫機能異常

甲状腺機能中毒症の悪循環を絶つためにバセドー病の早期治療が重要である。

T3優位型バセドー病T3-predominant Graves’ diseaseの特徴と予後
           T3優位型      通常型
治療中の血中濃度:T3 (ng/dl) 311±84  133±24
T4(μg/dl) 8.7±1.5 8.5±1.4
T3/T4     36.2±10.4 15.8±1.6
1-4年後治療中止 T3/T4比 寛解     4          21
後の経過     <20     再発     5          9
(患者数)    T3/T4比  寛解      2          0
         >20    再発     19           0



T3優位型バセドー病の特徴と甲状腺脱5`ヨウ素活性
         T3優位型            通常型
TRAb(%)           50.2±23.6 20.0±15.4
Tg中T3含量
(ng/mg・Tg)      20±22 187±105
甲状腺5’脱ヨウ素活性
(pmolT3/mg・protein/min) 1.43±0.6 5.58±3.17

T3優位型バセドー病患者と通常型バセドー病患者の比較
T3-predominant GD Common type GD
Age     36±12 49±16
Gender(F/M) 10/3 13/3
Dose of MMI(mg) 25±10 7±3
TSH (μIU/ml) 2.50±5.05 2.03±2.05
FT4 (ng/dl) 0.89±0.79 0.87±0.15
FT3  (pg/ml) 4.72±3.65 2.35±0.42
FT3/FT4        6.6±3.0 2.7±0.5
TRAb(U/L) 206±276 5.04±4.68
TSAb(%) 1124±582 350±338
Thyroid Volume(ml)  227±106           32±23

通常型及びT3優位型バセドー病甲状腺組織のD1,D2活性とmRNAレベル

D1,D2活性、D1,D2 mRNA活性は通常型よりT3優位型バセドー病で高値

ヒト腫瘍中の脱ヨウ素酵素
組織            脱ヨウ素酵素
腎がん            D1活性低下
肺がん            D1活性低下
下垂体腫瘍          D1活性低下
乳がん            D1活性mRNA上昇
甲状腺 乳頭がん       D1/D2 mRNA低下
 (cell line)
乳頭がん・濾胞癌   D1mRNA活性低下
乳頭がん・濾胞腫瘍  D1mRNA活性:乳頭がんで低下、濾胞腫瘍で上昇
血管腫による重症甲状腺機能低下症
 消費性甲状腺機能低下症

肝血管腫、肝血管内皮腫

消費性甲状腺機能低下症

・甲状腺機能低下症が腫瘍成長で出現し、切除で軽快。
・甲状腺ホルモン補充量大量、rT3上昇
・甲状腺機能自体は正常か亢進(Tg,シンチ、甲状腺腫から判断)
・他の原因除外(自己抗体、甲状腺ホルモン内服)
・異所性を含め症例増加
・甲状腺機能低下症の鑑別診断の一つ

腫瘍随伴症候群(Paraneoplastic syndrome)

甲状腺全摘後広範濾胞癌転移患者の甲状腺ホルモン代謝

LT4(チラージンS)→肝臓・腎臓(D1)、骨格筋(D2)→T3↑

まとめ(2)
・バセドー病を早期に治療することで、甲状腺ホルモン上昇とD1亢進による甲状腺ホルモン上昇とD1亢進による甲状腺中毒症の悪循環を断つことができる。
・D1・D2が亢進しているT3優位型バセドー病は難治であり、アイソトープや手術療法を考慮する。
・腫瘍のある患者で進行性の甲状腺機能低下症があれば、D3過剰発現による消費性甲状腺機能低下症を考慮する。
・甲状腺全摘後の広範転移を伴う濾胞癌患者の約20%で、転移巣内D1,D2亢進によるT3中毒症をきたすので、LT4投与量を調節する。
・甲状腺全摘後LT4補充患者では、「TSH・FT4正常」ではなく、「TSH軽度抑制・FT3正常」を目標とする。

当院では、地域の皆様のため甲状腺疾患にも力を入れていきたいと考えております。

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院長
神戸市垂水区の佐々木内科医院では「あなたの腎臓を守りたい。地域のホームドクターへ」をモットーに腎臓専門医として地域のみな様の健康を守りたいと考えています。

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