甲状腺セミナー出席

甲状腺ホルモン作用と代謝

K病院セミナーより

1.甲状腺ホルモン作用と代謝の基礎
  -甲状腺ホルモン代謝
  -脱ヨウ素酵素
  -特定の臓器における甲状腺ホルモン代謝
   ・下垂体・中枢神経系
   ・心血管系
2.甲状腺疾患と甲状腺ホルモン代謝
  -甲状腺機能亢進症
   ・バセドー病
   ・T3優位型バセドー病
  -腫瘍細胞での脱ヨウ素酵素
   ・消費性甲状腺機能低下症
   ・甲状腺癌特に転移性甲状腺濾胞癌
  -甲状腺全摘後LT4補充患者での代謝状態

甲状腺ホルモンの分泌、代謝と作用
 T4: 85μg/day → 甲状腺ホルモン受容体 → 甲状腺ホルモン作用
       → 5`脱ヨウ素 T3; 26μg/day
T3: 6.5μg/day
 
脱ヨウ素酵素(Deiodinase:D)の種類と特性
 1型(D1): 触媒する反応 T4→T3
2型(D2): 触媒する反応 T4→T3
 3型(D3): 不活性化 T4→rT3, T3→3,3`-T2

Dの組織分布:D1 肝臓、腎臓など多くの臓器
       D2 脳、下垂体など限られた臓器
       D3 脳、胎盤など限られた臓器
親和性(Km for T4):D1 低い, D2 遅い, D3 中間
最大速度(Vmax for T4・pmol/m/mg):D1 速い、D2 遅い、D3 中間

脱ヨウ素酵素の細胞内局在
D1: 細胞形質膜(細胞内)
D2: 小胞体(細胞内)
D3: 細胞形質膜(細胞外)

D2:血中T3に加えて細胞内T3産生により受容体結合T3を増加
D3:T4,T3を非活性化して、受容体結合T3を減少

生理的意義
D1: 血中T3の維持、rT3除去
D2: 細胞内T3供給、血中T3調節
D3: 細胞内T3調整・過剰T3からの保護

病的意義
D1: 甲状腺中毒症での血中T3上昇
D2: D2が過剰発現する疾患での血中T3上昇
D3: 消費性甲状腺機能低下症、局所甲状腺機能低下症(?)

甲状腺ホルモンの細胞内輸送
輸送体ファミリー
・Organic anion transporting polypeptide (OATP) 有機陽イオン輸送ポリペプチド
・Solute carrier family 21 (SLC21)溶質輸送体21(monocarboxylate transporter(MCT)モノカルボン酸輸送体など)
・System L transporter (LAT) システムL輸送体

T3の中枢神経系での作用と想定流入経路
血液脳関門T4, T3→OATP or MCT→星状膠細胞D2 →MCTs→脳神経細胞T3→D2→T2

Allan-Herndon-Dudley Syndrome (MCT遺伝子異常+)
・X染色体劣性遺伝
・重度精神遅滞
・発語困難
・筋緊張低下、筋肉量低下
・進行性痙性四肢麻痺
・ジスキネジアを伴うジストニー
・甲状腺機能異常:T3上昇、rT3低下、T4低値〜正常, TSH正常〜軽度上昇
Thyroid. 2017 May;27(5):732-737. doi: 10.1089/thy.2016.0570. Epub 2017 Apr 5.
Myocardial Induction of Type 3 Deiodinase in Dilated Cardiomyopathy.
Wassner AJ1, Jugo RH1, Dorfman DM2, Padera RF2, Maynard MA1, Zavacki AM3, Jay PY4, Huang SA1.
Author information
Abstract
BACKGROUND:
The thyroid hormone-inactivating enzyme type 3 deiodinase (D3) is induced during hypertrophic and ischemic cardiomyopathy, leading to a state of local cardiac hypothyroidism. Whether D3 induction occurs in dilated cardiomyopathy is unknown.
METHODS:
This study characterized changes in cardiac D3 and thyroid hormone signaling in a transgenic model of progressive dilated cardiomyopathy (TG9 mice).
RESULTS:
Cardiac D3 was dramatically induced 15-fold during the progression of dilated cardiomyopathy in TG9 mice. This D3 induction localized to cardiomyocytes and was associated with a decrease in myocardial thyroid hormone signaling.
CONCLUSIONS:
Cardiac D3 is induced in a mouse model of dilated cardiomyopathy, indicating that D3 induction may be a general response to diverse forms of cardiomyopathy.
KEYWORDS:
D3; cardiomyopathy; deiodinase; heart; heart failure


まとめ(1)
・1型脱ヨウ素酵素(D1)と2型酵素(D2)は甲状腺ホルモンの活性化酵素で、3型酵素(D3)は不活性化酵素である。
・下垂体・中枢神経系では、特にD2とD3による甲状腺ホルモン代謝が重要である。
・甲状腺ホルモン輸送体MCT8異常で特徴的な神経障害と甲状腺ホルモン濃度異常をきたす(Allan-Herndon-Dudley syndrome)。
・血管平滑筋細胞のD2や心筋でのD3が、局所での甲状腺ホルモン作用や代謝状態に関与している。
・心筋細胞内T3の低下が拡張型心筋症の原因の一つなのか?

Thyroid. 2009 Jul;19(7):755-63. doi: 10.1089/thy.2009.0044.
Thyroid hormone activation in vascular smooth muscle cells is negatively regulated by glucocorticoid.
Toyoda N1, Yasuzawa-Amano S, Nomura E, Yamauchi A, Nishimura K, Ukita C, Morimoto S, Kosaki A, Iwasaka T, Harney JW, Larsen PR, Nishikawa M.
Author information
Abstract
BACKGROUND:
Type 2 iodothyronine deiodinase (D2) catalyzes the production of triiodothyronine from thyroxine. D2 is present in rat aorta media, and there is a circadian variation in the D2 expression. In rat aorta media, the D2 activity exhibited the maximal value at 1200 hour and low value between 1800 and 2400 hour. To understand the mechanisms that induce the circadian variation in the D2 expression, we examined the effects of glucocorticoid on the D2 activity and mRNA in rat aorta media and cultured vascular smooth muscle cells (VSMCs).
METHODS:
The effects of intrinsic and extrinsic glucocorticoid on the D2 activity and mRNA in rat aorta media were studied using metyrapone, a corticosterone synthesis inhibitor, and dexamethasone (DEX). Further, the effects of DEX on D2 expression were studied using the cultured rat VSMCs.
RESULTS:
The trough values of D2 activity and mRNA at 2100 hour were increased by the treatment with metyrapone. On the other hand, the peak values of D2 activity and mRNA were decreased by the treatment with DEX. D2 activity and mRNA in cultured rat VSMCs were increased by the addition of 10(-3) M dibutyryl cyclic adenosine monophosphate [(Bu)(2)cAMP]. The increments were reduced by coincubation with 10(-6) M DEX.
CONCLUSIONS:
These results suggest that glucocorticoids might directly suppress the D2 expression in rat VSMCs induced by a cAMP-dependent mechanism.

甲状腺外T3産生に及ぼすD1とD2の相対的関与
甲状腺機能状態別の推量
・FT4=2pM → D2>>D1
・FT4=20pM → D2>D1
・FT4=200pM → D2
・ヒトD1遺伝子(hdio1)上流の甲状腺ホルモン応答配列T3 response elements: T3RE+
・ヒト末梢血単核球(peripheral blood mononuclear cells: PBMC)での遺伝子発現
     Graves DiseaaseではD1が増加
・ヒトPBMC中D1 mRNAに及ぼすT3の影響
     血中T3とPBMC中D1mRNAは正相関する。
・D1とTSHによる血中甲状腺ホルモン調節機構(健常人)
 下垂体→甲状腺→T3,T4 → -TSH (下垂体)
       T3,T4→ 標的細胞→核(TRE)→D1 mRNA↑→D1 protein↑→T4→T3↑
・バセドー病でのD1による甲状腺中毒症増悪機序
 下垂体→TSH↓→甲状腺腫大→T4↑→T3↑→T3RE→D1mRNA→D1 protein↑→T4→T3↑

バセドー病の発症とD1による甲状腺中毒症の悪循環
 遺伝・環境因子→免疫学的寛容の破綻→TRAb・TSAb産生・バセドー病発症→T4合成亢進→T3増加→D1遺伝子発現亢進→脱ヨード活性上昇→T3増加→ストレス・免疫機能異常

甲状腺機能中毒症の悪循環を絶つためにバセドー病の早期治療が重要である。

T3優位型バセドー病T3-predominant Graves’ diseaseの特徴と予後
           T3優位型      通常型
治療中の血中濃度:T3 (ng/dl) 311±84  133±24
T4(μg/dl) 8.7±1.5 8.5±1.4
T3/T4     36.2±10.4 15.8±1.6
1-4年後治療中止 T3/T4比 寛解     4          21
後の経過     <20     再発     5          9
(患者数)    T3/T4比  寛解      2          0
         >20    再発     19           0



T3優位型バセドー病の特徴と甲状腺脱5`ヨウ素活性
         T3優位型            通常型
TRAb(%)           50.2±23.6 20.0±15.4
Tg中T3含量
(ng/mg・Tg)      20±22 187±105
甲状腺5’脱ヨウ素活性
(pmolT3/mg・protein/min) 1.43±0.6 5.58±3.17

T3優位型バセドー病患者と通常型バセドー病患者の比較
T3-predominant GD Common type GD
Age     36±12 49±16
Gender(F/M) 10/3 13/3
Dose of MMI(mg) 25±10 7±3
TSH (μIU/ml) 2.50±5.05 2.03±2.05
FT4 (ng/dl) 0.89±0.79 0.87±0.15
FT3  (pg/ml) 4.72±3.65 2.35±0.42
FT3/FT4        6.6±3.0 2.7±0.5
TRAb(U/L) 206±276 5.04±4.68
TSAb(%) 1124±582 350±338
Thyroid Volume(ml)  227±106           32±23

通常型及びT3優位型バセドー病甲状腺組織のD1,D2活性とmRNAレベル

D1,D2活性、D1,D2 mRNA活性は通常型よりT3優位型バセドー病で高値

ヒト腫瘍中の脱ヨウ素酵素
組織            脱ヨウ素酵素
腎がん            D1活性低下
肺がん            D1活性低下
下垂体腫瘍          D1活性低下
乳がん            D1活性mRNA上昇
甲状腺 乳頭がん       D1/D2 mRNA低下
 (cell line)
乳頭がん・濾胞癌   D1mRNA活性低下
乳頭がん・濾胞腫瘍  D1mRNA活性:乳頭がんで低下、濾胞腫瘍で上昇
血管腫による重症甲状腺機能低下症
 消費性甲状腺機能低下症

肝血管腫、肝血管内皮腫

消費性甲状腺機能低下症

・甲状腺機能低下症が腫瘍成長で出現し、切除で軽快。
・甲状腺ホルモン補充量大量、rT3上昇
・甲状腺機能自体は正常か亢進(Tg,シンチ、甲状腺腫から判断)
・他の原因除外(自己抗体、甲状腺ホルモン内服)
・異所性を含め症例増加
・甲状腺機能低下症の鑑別診断の一つ

腫瘍随伴症候群(Paraneoplastic syndrome)

甲状腺全摘後広範濾胞癌転移患者の甲状腺ホルモン代謝

LT4(チラージンS)→肝臓・腎臓(D1)、骨格筋(D2)→T3↑

まとめ(2)
・バセドー病を早期に治療することで、甲状腺ホルモン上昇とD1亢進による甲状腺ホルモン上昇とD1亢進による甲状腺中毒症の悪循環を断つことができる。
・D1・D2が亢進しているT3優位型バセドー病は難治であり、アイソトープや手術療法を考慮する。
・腫瘍のある患者で進行性の甲状腺機能低下症があれば、D3過剰発現による消費性甲状腺機能低下症を考慮する。
・甲状腺全摘後の広範転移を伴う濾胞癌患者の約20%で、転移巣内D1,D2亢進によるT3中毒症をきたすので、LT4投与量を調節する。
・甲状腺全摘後LT4補充患者では、「TSH・FT4正常」ではなく、「TSH軽度抑制・FT3正常」を目標とする。

当院では、地域の皆様のため甲状腺疾患にも力を入れていきたいと考えております。

第114回日本内科学会出席しました。

4月16日(日曜日)第114回日本内科学会総会出席しました。

 教育講演で糖尿病性神経障害の病態と治療、後天性血友病の診断と治療、膠原病と血管炎における腎障害の見方、特発性肺線維症の分子機構と医薬品開発。

シンポジウム3 循環器領域における抗血栓療法
 血栓形成メカニズムに基づいた抗血栓薬の選択、我が国の疫学調査から見えてくる脳卒中の現実、冠動脈 疾患における至適抗血栓療法、心房細動合併冠動脈疾患に対する抗血栓薬の多剤併用、深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症:最近の動向と治療戦略等を拝聴しました。

今後共、地域の皆様のために当院は頑張ってまいりたいと考えています。地域の皆様のご支援を今後共宜しくお願い申し上げます。

                              佐々木内科医院 院長

糖尿病講演会に参加

2015年3月12日(木曜日)糖尿病に関するお話を伺ってきました。講師の先生は、東京医大の小田原雅人教授。

現在、日本には糖尿病患者が950万人、予備軍が1100万人いるとのこと。この糖尿病を治療していくことは、現代医療の喫緊の課題となっているようです。糖尿病治療の新薬もどんどん上梓され、2009年にDPP4-1,2014年にはSGLT2-Iが日常診療に導入されています。また、インスリンではない、注射の新薬であるGLP-1製剤の注射も使われています。

現在、日本には、治療薬に関する、糖尿病治療ガイドラインなどはなく、患者様の病状に一番合ったお薬を選択して、日々治療にあたっております。米国や欧州ではビグアナイド薬が第一選択となっているようです。

DPP4阻害薬は、インスリン分泌系に属する抗糖尿病薬ですが、血糖が高いときだけに効くので低血糖の危険が単独投与では極めて低く、高齢者にも安全に投与できます。すなわち、インスリン分泌を高め、血糖を上昇させるグルカゴンというホルモンを低下させますが、低血糖の時にはインスリンは分泌されません。

SGLT2阻害薬は、まだ2週間以上は処方できない、新薬ですが、腎臓尿細管に作用して、高い血糖を尿糖として積極的に排泄することで、血糖を下げるという、全く新しい作用を持つお薬です。

1日60g,約240KCalを尿中に排泄できるため、体重減少効果が強く、肥満の糖尿病患者様におすすめです。但し、糖と一緒に水分も排泄されますので、脱水やそれによる脳梗塞の危険が増大しますので、十分な補水が必要です。

当院では、これら新薬も投与可能です。

GLP-1製剤というのは、注射により投与するお薬です。毎日もしくは週1回の自己注射が必要です。このお薬も、DPP4阻害薬と同様、高血糖のときにだけ作用を発揮し、低血糖の危険が少なくなっております。GLP-1製剤は、DPP4阻害薬の作用を強めたものと考えてもよいでしょう。インスリンと同様これらの注射製剤のご指導も行なっております。

職員一同、地域の皆様の御来院を心よりお待ち申し上げております。

佐々木内科医院
   院長


ACP学会に参加 5月26日(日) in 京都大学 百周年記念講堂

米国内科学会ACP 日本支部学会が開催されました。

ACPのミッション:ACP's mission is to enhance the quality and effectiveness of health care by fostering excellence and professionalism in the practice of medicine. It was founded in 1915 to promote the science and practice of medicine.

優秀な演題のご発表などがありました。

旅行者に必要な医学についてのセッションに参加し、有意義な知識を得ることができました。

今後当院での診療に生かして行きたいと考えています。




10月16日(土)医師会講演会に参加

1. 小腸コレステロール輸送体阻害薬
エゼチミブについて
食生活の欧米化により、日本人のコレステロール摂取量は大変増加しています。その結果、レムナント・small dense LDLの増加、インスリン抵抗性、低HDL血症、血管内皮機能の低下、脂肪肝などが起こってきます。エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収を54%低下させます。実際DEBATE研究で主要心血管イベント+死亡はコレステロール吸収が高い群で低い群より有意に大でありました。
2. 糖尿病薬であるBG薬では、腎不全の糖尿病患者さんで乳酸アシドーシスの危険がある事が発表されました。クレアチニンが上昇してきた時にはBGは控えるべきでしょう。
3. 新しい糖尿病診断基準について講演がありました。新しい基準ではHbA1c>6.1%で糖尿病型と診断されることになりました。しかし、赤血球寿命により血糖は同じでもHbA1cが増減する可能性あり。T1/2が120daysから140daysにのびればHbA1cは10%変化します。IFCC(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine;IFCC)値=0.4+JDS値となる。
4. 糖尿病性足病変に対する集学的治療のご講演がありました。
重症下肢虚血とはFontane分類の安静時疼痛、下肢潰瘍・壊死を指します。Diabetic footに安易に足浴をしてはなりません。あっという間に感染が広がり、蜂窩織炎となる危険が高いです。下腿の血行再建は心臓と同じく、主要な3本の血管;前脛骨動脈、後脛骨動脈、腓骨動脈の血行を再建することです。EVT;Endovascular Treatment. 糖尿病透析患者さんの血管はMonckeberg型の動脈硬化であり、血管がクランプできない、血が止まらない。そして突然閉塞してしまう。下肢切断の適応はSPP(Skin Perfusion Pressure)で判断すると良い。SPP>30mmHg;
切れる。SPP<20mmHg;壊死する。

Expert Meeting in Osaka(10/29)に参加

10/29(木)に上記講演会に参加しました。この10月から新しいタイプの降圧薬[レニン阻害薬]が使えるようになりました。このお薬は画期的なもので、腎臓保護効果もこれまでのお薬[ARBやACEI]と併用することにより、一層高まることが期待されています。たとえば糖尿病性腎症の患者さまの蛋白尿をこれまでのARBやACEIにレニン阻害薬を加えることで、さらに蛋白尿が減少すると報告されています。当院でも今後このレニン阻害薬を腎臓病の方に積極的に使って行きたいと考えております。血圧を下げる効果も持続が長く、リバウンドが少ないと発表されております。

第52回兵庫県医師会学術セミナー(8/30)

科学的根拠に基づいた糖尿病治療

・Steno-2研究ではHbA1cが6.5%にコントロールできた患者さんは10%以下にすぎなかった。このことからも糖尿病のコントロールを良くすることがいかに困難かを想像できる。

・治療を最も阻害する要因:食欲の亢進
・糖尿病とは慢性の高血糖:日本で年間3000人が失明、16000人が透析に導入されている。
・治療目標:健康人と変わらない生活のQUALITYと寿命の確保
・インスリ作用不足の原因:β細胞の破壊、インスリン分泌低下、インスリン抵抗性、高血糖
・インスリン治療によりβ細胞を休ませ、糖毒性を解除することができる。この点でSU薬より も良い。
・強化インスリン療法で通常療法よりも血糖を厳格にコントロールすると、網膜症や腎症の発 症が抑制されることが明らかとなっている。
・血糖コントロールにより心筋梗塞や脳血管障害が抑制されることが明らかとなっている。
・インスリンやSU薬による治療で体重の増加が問題視されるが、エネルギーバランスの改善な くして糖尿病治療の解決なし。
・β細胞のつぶれる割合はSU薬>インスリン
・理想的な糖尿病のコントロール:HbA1c<5.8%, LDL-C<80mg/dl, 血圧<120/75 mmHg
etc・・・

第52回兵庫県医師会学術セミナー(8/30)於 兵庫県医師会館

心血管病(心筋梗塞・脳卒中)予防・治療のためのガイドラインセミナー
「高血圧ガイドラインJSH2009」
・診察室血圧の高血圧基準:140/90 mmHg
・家庭血圧の高血圧基準値:135/85 mmHg
・メタボリックシンドローム合併、糖尿病非合併高血圧:血圧140/90 mmHg以上で高血圧治療
・糖尿病合併高血圧:血圧130/80 mmHg 以下
・メタボリックシンドローム・糖尿病合併高血圧では、インスリン抵抗性改善効果の強い  ARB,ACE阻害薬を中心に。
・自由行動下血圧
 24h:130/80 mmHg
昼間:135/85 mmHg
夜間:120/70 mmHg

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院長
神戸市垂水区の佐々木内科医院では「あなたの腎臓を守りたい。地域のホームドクターへ」をモットーに腎臓専門医として地域のみな様の健康を守りたいと考えています。

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